科学家发现两个恢复皮肤关键胶原蛋白含量的药物

　　来源：奇点网，作者：孔劭凡

　　不知什么时候，海参、猪蹄等等富含胶原蛋白的食物，被打上了美容养颜的标签。就连桃胶这种多糖组成的胶冻状食品，都要蹭一下胶原蛋白的热点，号称自己也有美容的功能。至于几乎是纯的胶原蛋白的阿胶，更是被炒上了天价。

　　虽说打着胶原旗号的美容食品基本都是收智商税的，但胶原美容这件事倒是真的。只不过这个补充方式嘛，倒不是说吃下去的蛋白质就绝对不能原样吸收，但这个吸收效率，看看屡战屡败的口服胰岛素制剂就知道了[1]。

　　近日，东京医科齿科大学的 Nan liu 和 Emi K. Nishimura 等研究发现，各种损伤因素的作用下，皮肤中一种叫做 COL17A1 的胶原减少，导致了皮肤的衰老。而且他们还找到了能有效“补充” COL17A1 胶原，让皮肤变得更为“年轻”的方法。相关研究发表在 Nature 上[2]。

桃之夭夭，灼灼其华。但要想靠桃胶来美容，也就只能指望安慰剂效应了

　　皮肤作为我们身体的第一道防线，替我们承受着外界的风吹日晒雨淋，而这些都会对皮肤造成损伤，加速皮肤的衰老[3]。不良饮食、糖尿病等内在因素也同样会加速皮肤的衰老[4]。

　　衰老的皮肤厚度变薄，失去弹性，出现色素沉着，受伤后的愈合能力也大不如前。特别是其中 COL17A1 等构成半桥粒的胶原的减少，让衰老的皮肤变得尤为脆弱[5]。

　　我们的皮肤包括了最外层由上皮组织构成的表皮，以及表皮内部结缔组织组成的真皮和皮下组织。在表皮和真皮之间，有一层薄薄的基底膜。表皮最深处的基底细胞，就是靠着半桥粒牢牢的附着在基底膜上[6]。而一碰就起血泡的大疱性表皮松解症，正是 COL17A1 等胶原的突变使得半桥粒失去了它的功能[7]。

　　除了把表皮附着在基底膜上，表皮最深处的这群基底细胞还是表皮其它细胞的来源，表皮的干细胞、祖细胞都在其中，对表皮的更新和损伤修复尤为重要。

表皮和真皮之间的就是基底膜

　　为了进一步研究皮肤的衰老，研究人员在小鼠尾巴皮肤上进行了试验。与人类的皮肤一样，小鼠尾巴上的皮肤也分层良好，衰老时同样出现表皮细胞层数减少、基底细胞扁平化、细胞增殖活动减弱等现象。

　　除此以外，老龄小鼠尾部皮肤中，连接表皮和基底膜的半桥粒数量大幅下降。而对其中各种半桥粒组分的分析发现，与人类皮肤一样，小鼠尾部皮肤中胶原 COL17A1 含量随年龄增长而明显下降。

　　接下来，研究人员测试了紫外线、电离辐射、过氧化氢等各种加速皮肤衰老的理化因素对皮肤中 COL17A1 水平的影响，发现这些能造成基因组损伤的因素，都能让皮肤中 COL17A1 的水平下降。

敲除 COL17A1 使伤口愈合变慢，而过表达 COL17A1 促进了伤口愈合

　　而且，COL17A1 缺陷的小鼠皮肤，更容易衰老，伤口愈合能力下降，受到紫外线照射时更容易出现色素沉着。而 COL17A1 的过表达，也让小鼠皮肤的伤口愈合能力更强，紫外线照射下更不容易出现色素沉着。

　　COL17A1 的水平跟基因损伤有关，那它会不会影响细胞的增殖呢？研究人员让小鼠表皮细胞随机表达了红色、黄色、绿色或青色的荧光蛋白。在它们小时候，这些不同颜色的荧光细胞均匀地随机分布在皮肤上。但老了后，这些小鼠的皮肤中，出现了大块的单色区域。

年龄越老，色块越大

　　更为重要的是，老年小鼠中，这些单色区域的大小，与 COL17A1 的表达水平正相关！

　　COL17A1 高表达的细胞具有竞争优势！

　　进一步的研究发现，COL17A1 阳性细胞倾向于进行水平分裂（也称对称分裂），生成两个同样连接在基底膜上的新细胞，占据更多的空间。而 COL17A1 阴性的细胞更爱进行垂直分裂（也称不对称分裂），其中一个子细胞进入表层的皮肤。再加上 COL17A1 阴性的细胞半桥粒功能不好，与基底膜连接不牢，很容易被周围 COL17A1 阳性的细胞挤出基底层。

　　这样的竞争，淘汰了那些 COL17A1 水平低的不健康表皮细胞，留下来 COL17A1 高表达的健康细胞，让我们的皮肤更为年轻。不过要是 COL17A1 高表达的细胞太少，产生的竞争压力有限，就不能有效淘汰那些 COL17A1 阴性的细胞了。

　　过表达 COL17A1 可以减缓皮肤衰老，但要想在人类皮肤中进行这一操作明显不太现实，研究人员转而去寻找那些能增加 COL17A1 表达的化合物。

　　最终，研究人员找到了两种化合物：Y27632 和罗布麻宁。在体外，它们都可以增加 COL17A1 的表达，让表皮干细胞长出更多更大的克隆。而在体内，它们也都促进了伤口的愈合，起到了与过表达 COL17A1 相似的效果。

　　论文通讯作者 Nishimura 表示，这项研究最终可能会开发出面霜或口服药物，以阻止皮肤衰老，促进修复：“我们将与制药或化妆品公司合作，在临床使用这些药物。”

　　而接下来，他们还计划在其它上皮组织组成的器官中，研究类似的细胞间竞争在衰老中的作用。

　　参考文献：

　　1.  Halberg I B, Lyby K, Wassermann K, et al. Efficacy and safety of oral basal insulin versus subcutaneous insulin glargine in type 2 diabetes: a randomised, double-blind, phase 2 trial[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology， 2019.

　　2.  LIU N, MATSUMURA H, KATO T, et al. Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing[J]. Nature, 2019.

　　3.  Kirkwood T. Ageing: too fast by mistake[J]. Nature, 2006, 444(7122): 1015.

　　4.  Nguyen H P, Katta R. Sugar sag: glycation and the role of diet in aging skin[J]. Skin Therapy Lett, 2015, 20(6): 1-5.

　　5.  Langton A K, Halai P, Griffiths C E M, et al. The impact of intrinsic ageing on the protein composition of the dermal-epidermal junction[J]. Mechanisms of ageing and development, 2016, 156: 14-16.

　　6.  Fuchs E. Scratching the surface of skin development[J]. Nature, 2007, 445(7130): 834.

　　7.  Floeth M, Bruckner-Tuderman L. Digenic junctional epidermolysis bullosa: mutations in COL17A1 and LAMB3 genes[J]. The American Journal of Human Genetics, 1999, 65(6): 1530-1537.